Идеята за създаване на българско средно училище в българските колонии в Бесарабия принадлежи на българофила украинец Юрий Венелин, който през 1832 г. предлага в Болград да се открие Централно училище и Национален български музей. Проектът му получава развитие едва през 1857 г., когато турският султан назначава за управник на Молдова княз Никола Богориди – българин от Котел.
През месец януари 1858 г. българските първенци в Молдавия изпращат писмо с молба от името на 39 села и град Болград до княз Богориди за създаването на гимназията. С инициативата се ангажира лично и Георги Раковски, който е приятел на княза от детските си години и активно ходатайства пред него в полза на тази кауза. Болградската гимназия „Св. св. Кирил и Методий“ е учредена на 28 юни 1858 г. с хрисовул (грамота) от княз Никола Богориди.
Училището е достъпно както за българските преселници, така и за всички други желаещи да учат там. Всички предмети се преподават на български и румънски език.
Гимназията е тържествено открита на 1 май 1859 г. с първи и втори гимназиален клас.
Александър Теодоров-Балан, възпитаник на гимназията и първият ректор на СУ, пише в една своя мемоарна книга за младите си години.„ През устройственото повремие на Болградската гимназия нейният живот е текъл твърде спокойно както в учебно, така и в обществено отношение. Тогава нейните учители са радили повече и книжевно, а нейната печатница е изкарала важни български издания. През следното повремие, от 1870 г. до Руско-турската война, се чувствува все по-осезателно да тупти един национализъм, вече не устройствен, но политически, тласкав, без устойност.
Случи се да дойдат за учение в гимназията неколцина юноши из България, следвали на сръбски стипендии в Белградски училища и напуснали поради някакви неприязни спрямо тяхната българска народност: Димитър Йосифов от Прилеп, друг от Видин, а трети, Атанас Хитов от Сливен… Тяхното дохождане в Болград съвпадна и с учителството на Василь Стоянов. Разкази на тия юноши за видено и патено в сръбската столица и другаде или за преживяно в техните родни места, занимаваха живо умовете и въображението на местните болградски ученици… Между нас затече една нова струя: тя се насочваше към самообразование и българщина.“
След възстановяването на руската власт в Южна Бесарабия през 1878 година в гимназията се засилват процесите на русификация.
Като правило възпитаниците на гимназията постъпват да продължат образованието си във висше в най-близкия Императорски новорусийски университет.
През 2001 г. се подписва протокол между България и Украйна, съгласно който преподаването в гимназията преминава на български език.
Сред известните възпитаници на Болградската гимназия са:
Александър Малинов (1867 — 1938) — български политик, премиер на България
Ангел Кънчев (1850 — 1872) — български революционер и национален герой
Иван Салабашев (1853 — 1924) — български политик
Олимпий Панов (1852 — 1887) – български военен деец
Александър Теодоров-Балан – академик, първи ректор на Софийски университет „Св. Климент Охридски“